GMP im Labor: Die Gute Herstellungspraxis im Labor praktisch umgesetzt

GMP im Labor Der perfekte Leitfaden für Neulinge und Quereinsteiger:innen zur Etablierung eines GMP-konformen Qualitätssystems mit besonderem Augenmerk auf die speziellen Bedürfnisse im Labor Good Manufacturing Practice (GMP) oder gute Herstellungspraxis ist ein System zur Qualitätssicherung von Herstellungsprozessen und Produkten basierend auf nationalen und internationalen Gesetzen. Dabei beziehen sich die Richtlinien auf Produktionsabläufe und -umgebung in der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen, aber auch bei Kosmetika, Lebens- und Futtermitteln. GMP im Labor beschäftigt sich mit der Umsetzung von GMP-Anforderungen in der Laborpraxis und präsentiert eine Grundlage für die Etablierung eines GMP-konformen Qualitätssystems. Besonders nützlich für Einsteiger:innen werden die speziellen Bedürfnisse im Laboralltag detailliert beleuchtet und praktische Lösungsansätze geboten. Dabei wird genauer auf die gesetzlichen Grundlagen und Abgrenzung zu anderen Systemen (GLP, GCP, ISO, etc.) eingegangen und die verschiedenen Punkte eines Qualitätssystem wie etwa Dokumentation, Validierung und Risikomanagement beleuchtet. Des Weiteren werden die fundamentalen Prozesse in einem GMP-konformen Qualitätssystem, wie etwa Gerätequalifizierung, Abweichungen und Selbstinspektionen, behandelt und mit praktischen Lösungsansätzen präsentiert. Dringend benötigt: Das einzige Buch, das einen umfassenden und doch komprimierten Einblick in die komplexe GMP Thematik bietet Praxisnah: Es wird besondere Rücksicht auf die speziellen Bedürfnisse im Labor genommen und bietet praktische Lösungsansätze Leitfaden: Behandelt die notwendigen Grundlagen und dient als Leitfaden zur Etablierung eines GMP-konformen Qualitätssystems GMP im Labor richtet sich an Studierende in Bachelor und Master Studiengängen, Doktorand:innen, Naturwissenchaftler:innen, sowie Mitarbeiter:innen in Laboratorien und in der Industrie.

Table of Contents:
Geleitwort v 1 Einleitung 1 Dr. Nadine Frankenberg 1.1 Wieso ,,GMP im Labor“? 1 1.2 Wann findet GMP im Labor Anwendung? 1 1.3 Welche Analytik wird benötigt? 2 1.4 Analysenparameter und Methoden 3 1.5 Anforderungen an das Labor 4 1.6 Ziel des Buches 6 2 RegulatorischeGrundlagen 7 Dr. Petra Heim 2.1 Entstehung und Meilensteine der Guten Herstellungspraxis 7 2.2 Internationale und nationale GMP-Regularien 10 2.2.1 Europäische Richtlinien und Leitlinien 10 2.2.2 US-amerikanische Gesetzgebung 13 2.2.3 GMP in Deutschland: AMG und AMWHV 15 2.2.4 Weitere nationale GMP-Regularien 16 2.3 Guidelines und Guidances internationaler Organisationen und deren Entwicklung 17 2.3.1 World Health Organization (WHO) 17 2.3.2 International Council for Harmonisation (ICH) 18 2.3.3 Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) 19 2.4 Gegenseitige Anerkennung behördlicher GMP-Inspektionen 20 2.5 Zulassung von Arzneimitteln 21 2.5.1 Zulassungsbehörden und Zulassungsverfahren 21 2.5.2 Zulassungsunterlagen 23 2.6 Testung von Arzneimitteln 24 2.7 Besondere regulatorische Anforderungen im Qualitätskontrolllabor 25 3 Abgrenzung zu GLP 29 Dr. Petra Heim 3.1 Die Gute Laborpraxis (GLP) 30 3.1.1 Definition und Gegenstand der Guten Laborpraxis 30 3.1.2 Historie der Guten Laborpraxis 31 3.1.3 Die Gute Laborpraxis in verschiedenen Nationen 32 3.1.4 Die Grundsätze der Guten Laborpraxis 35 3.1.5 Abgrenzung GLP zu GMP 38 3.1.6 GLP und GMP im Praxisvergleich 46 Literatur 46 4 Verantwortlichkeiten und Qualitätskultur 49 Jörg Neumann 4.1 Verantwortlichkeiten im Labor 49 4.1.1 Gesetzlicher Rahmen 49 4.1.2 Aufgaben der Qualitätskontrolle 51 4.1.3 Betriebliche Rahmenbedingungen und Verantwortlichkeiten 51 4.2 Kultur 52 4.2.1 Kultur, eine Begriffsbestimmung 52 4.2.2 Kultur und die Rolle der Führungskräfte 53 4.2.3 Kultur und die Rolle der Mitarbeiter 56 4.2.4 Qualitätskultur 57 4.3 Kultur verändern 58 4.4 Steuern mit Zahlen – Performance-Indikatoren 60 4.4.1 Kennzahlen – rückwärtsorientiert oder zukunftsweisend 60 4.4.2 Kulturveränderung steuern mit Kennzahlen 61 Literatur 62 5 Personal und Training 63 Michael Baldus 5.1 Einleitung 63 5.2 Anforderungen an das Personal im GMP-Umfeld 64 5.2.1 Allgemeines 64 5.2.2 Anforderungen an die Qualifikation des Personals 65 5.2.3 Spezielle Anforderungen im GMP-Umfeld 66 5.2.4 Personal in Schlüsselstellung 67 5.3 Training und Schulung 68 5.3.1 Synchrone und asynchrone Schulungen 69 5.3.2 Leseschulungen 73 5.3.3 Praktische Schulung und Unterweisung 74 5.3.4 Schulungserfolge monitoren 75 6 Gerätequalifizierung 79 Alexandra Schmalenbach 6.1 Lebenszyklus von Laborgeräten 80 6.2 Risikomanagement 80 6.2.1 Kategorisierung von Laborgeräten 80 6.2.2 Nachvollziehbarkeit der Qualifizierung 81 6.3 Kalibrierung 81 6.4 Qualifizierungsdokumentation 82 6.4.1 Verantwortlichkeiten 83 6.4.2 Validierungsmasterplan 83 6.4.3 Anforderungen an Qualifizierungsdokumentation 84 6.4.4 Design 84 6.4.5 Installation 85 6.4.6 Funktion/Operation 86 6.4.7 Leistung/Performance 87 6.4.8 Qualifizierungsplan und Qualifizierungsbericht 88 6.4.9 Freigabe des Laborgerätes 88 6.5 Weitere Maßnahmen zur Gewährleistung der Funktionsfähigkeit 88 6.5.1 Funktionstests 88 6.5.2 Geräte-SOP 89 6.5.3 Gerätedokumentation 89 6.6 Einbindung Lieferanten in Qualifizierung 90 6.7 Periodischer Review und Requalifizierung 91 7 Validierung computergestützter Systeme 93 Dr. Thomas Menne 7.1 Einführung 93 7.2 Warum CSV? 94 7.3 Was ist ein computergestütztes System? 95 7.4 Computersystemvalidierung, ein risikobasierter Ansatz 95 7.4.1 Hard- und Softwarekomponenten 96 7.5 Validierungsansätze 98 7.6 Lebenszykluskonzept 98 7.6.1 Konzeptphase 98 7.6.2 Projektphase 99 7.6.3 Betriebsphase 100 7.6.4 Stilllegungsphase 101 7.7 Fallstricke 102 7.8 Regularien und Guidelines 102 8 Referenzstandards, Reagenzien und Materialien 105 Dr. Joachim Ermer 8.1 Referenzstandards 106 8.1.1 Referenzstandardtypen 107 8.1.2 Bezugsquellen von Referenzstandards 108 8.1.3 Charakterisierung von Referenzstandards 108 8.1.4 Referenzstandardmanagement im QC-Labor 116 8.2 Reagenzien 118 8.2.1 Eignung von Reagenzien 118 8.2.2 Lagerbedingungen und Verwendbarkeitsfrist von Reagenzien 119 8.2.3 Etikettierung 122 8.3 Materialien 122 Literatur 123 9 Probenmanagement im QC-Labor 125 Dr. Ulrike Burget 9.1 Allgemeine Hinweise 126 9.2 Definition 126 9.2.1 Proben zur Chargenfreigabe, Referenzproben 127 9.2.2 Rückstellproben 127 9.2.3 Stabilitätsproben 128 9.2.4 Proben aus Inprozesskontrollen 128 9.3 Dokumentation 128 9.4 Transport von Proben 129 9.5 Probeneingang 131 9.5.1 Räumlichkeiten 131 9.5.2 Probenannahme 131 9.5.3 Probenkennzeichnung 132 9.5.4 Probenerfassung 133 9.6 Probenversand an ein Auftragslabor 134 9.7 Probenaufbewahrung 134 9.7.1 Räumlichkeiten zur Probenlagerung 135 9.7.2 Umgebungsbedingungen 135 9.8 Probenvernichtung 137 10 Laboratory Information Management System (LIMS) 139 Hendrik Attema 10.1 Was ist ein LIMS? 139 10.2 Hintergrund 140 10.3 Merkmale eines LIMS 141 10.3.1 Arbeitsabläufe 141 10.3.2 Berichterstellung 141 10.3.3 Nutzung 141 10.4 Vorteile eines LIMS 142 10.5 Cloud-basierte Lösungen 143 10.5.1 Datensicherheit 144 10.6 Integration von Software und Geräten 144 10.7 Auswahl eines LIMS 144 11 Dokumentation 147 Dr. Nadine Frankenberg 11.1 Dokumente 147 11.1.1 Unterschriftenregelung 148 11.1.2 Site Master File 149 11.1.3 Organigramm 149 11.1.4 Gebäudeplan 149 11.1.5 Qualitätshandbuch 150 11.1.6 Spezifikationen 150 11.1.7 Validierungsmasterplan 151 11.1.8 Managementreview 151 11.2 Datenintegrität 152 11.2.1 Richtig 153 11.2.2 Lesbar 153 11.2.3 Zeitgleich 153 11.2.4 Original 154 11.2.5 Zuordenbar 154 11.3 Grundlagen der guten Dokumentationspraxis 154 11.3.1 Korrekturen 154 11.3.2 Ergänzungen 155 11.3.3 Invalidieren leerer Felder 155 11.3.4 Seitenzahlen 155 11.3.5 Beilagen 155 11.3.6 Kopien 156 11.4 Dokumentation im Labor 156 11.4.1 Dokumentation von Analysen 156 11.4.2 Dokumentation der Herstellung von Lösungen und Reagenzien 157 11.4.3 Gerätedokumentation 157 11.5 SOP 157 11.5.1 SOP-Kategorien 158 11.5.2 Verfassen von SOP 158 11.5.3 Überprüfung 159 11.5.4 Genehmigung 159 11.5.5 Verteilung 160 11.5.6 Regelmäßige Überprüfung 160 11.6 Archivierung 160 11.6.1 Aufbewahrungsfristen 161 Literatur 161 12 Validierung und Transfer von analytischen Methoden 163 Dr. Helmut Lerch 12.1 Validierung von analytischen Methoden 164 12.1.1 Richtlinien und regulatorische Dokumente 165 12.1.2 Wann muss eine Validierung durchgeführt werden 166 12.2 Definitionen 166 12.3 Eigenschaften einer analytischen Methode 167 12.3.1 Spezifität (engl. specificity) 167 12.3.2 Richtigkeit (engl. accuracy) 168 12.3.3 Präzision (engl. precision) 169 12.3.4 Nachweisgrenze (engl. detection limit) 170 12.3.5 Quantifizierungslimit (engl. quantitation limit) 171 12.3.6 Linearität (engl. linearity) 172 12.3.7 Bereich (engl. range) 172 12.3.8 Robustheit (engl. robustness) 172 12.3.9 Methodentypen 173 12.4 Verifizierung von analytischen Methoden 174 12.5 Transfer von analytischen Methoden 174 12.6 Lebenszyklusmanagement von analytischen Methoden 176 Literatur 177 13 Abweichungen, CAPA und OOS 179 Laura Völkl 13.1 Abweichungen 179 13.1.1 Begriffe 179 13.1.2 Wann ist eine Abweichung zu dokumentieren? 180 13.1.3 Risikokategorien 182 13.1.4 Ursachenanalyse 183 13.2 CAPA 186 13.2.1 Zusammenfassung 186 13.2.2 Beschreibung 187 13.2.3 Prüfung derWirksamkeit der CAPA (CAPA effectiveness check) 188 13.2.4 Wann dürfen Probentestungen wiederholt werden? 188 13.2.5 Trending von Abweichungen und CAPA und ist die Aufzeichnung von Events notwendig? 189 13.3 Out of Specification (OOS) 190 13.3.1 Zusammenfassung 190 13.3.2 Mögliche Ursachen für OOS-Ergebnisse 190 13.3.3 Ablauf der OOS-Untersuchung (OOS investigation) 191 13.3.4 Verantwortung des Analysten 191 13.3.5 Verantwortung der Mitarbeiter in der Qualitätskontrolle 193 13.3.6 OOS-Untersuchung Stufe 1 (phase 1 investigation) 193 13.3.7 OOS-Untersuchung Stufe 2 (phase 2 investigation) 194 13.3.8 Schlussfolgerung und Bericht 195 Literatur 197 14 Änderungskontrolle (Change Control) 199 Raimund Brett 14.1 Begrifflichkeiten und regulatorische Grundlagen 199 14.2 Change Control versus Abweichung 200 14.3 Änderungskontrolle: Organisation 201 14.4 Ablauf eines Change Controls 202 14.4.1 Stellen eines Änderungsantrags 203 14.4.2 Bewertung des Änderungsvorhabens 204 14.4.3 Definition der erforderlichen Maßnahmen zur Umsetzung 204 14.4.4 Entscheidung über Annahme und Rückweisung des Antrags 205 14.4.5 Umsetzung der Änderung 205 14.4.6 Abschluss des Änderungsverfahrens 205 14.4.7 Monitoring des geänderten Zustandes 206 14.5 Ursachen von Änderungen 206 14.5.1 Reklamationen 206 14.5.2 Technische Änderungen 206 14.5.3 Änderungen von analytischen Methoden 207 14.5.4 Änderungen durch Anforderungen von Behörden und Kunden 207 14.6 Dokumentation im Zusammenhang mit Änderungen 209 14.6.1 Klassifizierung von Änderungen 209 14.7 Änderungskontrolle: Verwaltung und Monitoring 210 14.8 Lieferanten und Dienstleister 211 15 Lieferantenqualifizierung 213 Dr. Isabella Berger und DI (FH) VerenaWieser 15.1 Regulatorische Anforderungen 213 15.2 Rolle des GMP-Labors beim Lieferantenmanagement 215 15.3 Lieferantenmanagement 216 15.3.1 Qualitätswerkzeuge beim Lieferantenmanagement 216 15.3.2 Lieferantenidentifikation 217 15.3.3 Lieferantenauswahl 218 15.3.4 Lieferantenneubewertung und -entwicklung 222 15.3.5 Beendung der Lieferantenbeziehung 224 16 Selbstinspektionen 225 Raimund Brett 16.1 Regulatorische Grundlagen 225 16.2 Was ist der Zweck von Selbstinspektionen? 227 16.3 Management von Selbstinspektionen 228 16.4 Arbeitsanweisung ,,Selbstinspektionen“ 228 16.5 Praktische Aspekte der Selbstinspektionen 234 16.6 Schlussbemerkung 236 17 Inspektionen und Audits 237 Dr. Nadine Frankenberg 17.1 Einleitung 237 17.2 Audit- und Inspektionsvorbereitung 237 17.2.1 Vorbereitung von Dokumenten 238 17.2.2 Vorbereitung der Mitarbeiter 239 17.2.3 Weitere Inspektionsvorbereitung 239 17.3 Ablauf einer Inspektion 240 17.3.1 Eröffnungsbesprechung 240 17.3.2 Laborrundgang entlang des Probenflusses 240 17.3.3 Überprüfung des Qualitätssystems anhand von SOP-Überprüfung und Beispielen 242 17.3.4 Vorbereitung der Schlussbesprechung und Schlussbesprechung 243 17.3.5 Front Room und Back Office 243 17.4 Nachbereitung 244 18 Gute Herstellungspraxis (GMP) und Lean 245 Dr. Thomas Menne 18.1 Einleitung 245 18.2 Was ist Lean-GMP? 246 18.3 Was bedeutet Lean GMP für mich? 247 18.3.1 Kleine und große Anwendungsbeispiele, Lean GMP umzusetzen 248 18.4 Wie kann kontinuierliche Verbesserung begleitet werden? 251 18.4.1 Human Error 252 18.4.2 Die Kosten von Non-Compliance – ein Rechenbeispiel 252 18.4.3 Beispiele für Verschwendung 253 18.5 Zu guter Letzt 254 Glossar 255 Stichwortverzeichnis 261

About the Author :
Dr. Nadine Frankenberg ist promovierte Biologin und seit mehr als 15 Jahren im GMP-Bereich in der pharmazeutischen Industrie tätig. Sie besitzt langjährige Erfahrung im Bereich Qualitätssicherung für GMP, GLP, GCP und ISO17025 im Labor. Nachdem sie mehrere Jahre die GMP-Arbeitsgruppe geleitet hat, ist sie seit 2020 im Vorstand der GQMA (German Quality Management Association) tätig sowie Mitglied der SPAQA (Swiss Professional Association of Quality Assurance) und der APV (Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik). Dr. Nadine Frankenberg ist promovierte Biologin und seit mehr als 15 Jahren im GMP-Bereich in der pharmazeutischen Industrie tätig. Sie besitzt langjährige Erfahrung im Bereich Qualitätssicherung für GMP, GLP, GCP und ISO17025 im Labor. Sie leitet die GMP-Arbeitsgruppe der GQMA (German Quality Management Association) und ist Mitglied der SPAQA (Swiss Professional Association of Quality Assurance).