Bioinformatik: Grundlagen, Algorithmen, Anwendungen

Jetzt in dritter Auflage komplett überarbeitet und im Bereich des maschinellen Lernens stark erweitert. Ein perfekte Einführung für alle Studenten der Lebenswissenschaften oder Informatik, die einen Einblick in die gängigen Methoden der Bioinformatik benötigen.

Table of Contents:
Vorwort xv Teil I Grundlagen – Biologie und Datenbanken 1 1 Biologische Grundlagen 3 1.1 DNA 3 1.2 Genetischer Code und Genomkomposition 5 1.3 Transkription 9 1.4 RNA 10 1.5 Proteine 11 1.6 Peptidbindung 12 1.7 Konformation von Aminosäureseitenketten 13 1.8 Ramachandran-Plot 14 1.9 Hierarchische Beschreibung von Proteinstrukturen 16 1.10 Sekundärstrukturelemente 16 1.11 α-Helix 17 1.12 β-Faltblatter 17 1.13 Supersekundarstrukturelemente 18 1.14 Proteindomanen 19 1.15 Proteinfamilien 20 1.16 Enzyme 23 1.17 Proteinkomplexe 24 1.18 Fachbegriffe 26 Literatur 28 2 Sequenzen und ihre Funktion 31 2.1 Definitionen und Operatoren 32 2.2 DNA-Sequenzen 33 2.3 Protein-Sequenzen 33 2.4 Vergleich der Sequenzkomposition 35 2.5 Ontologien 38 2.6 Semantische Ähnlichkeit von GO-Termen 41 2.6.1 Bewertung mittels informationstheoretischer Ansätze 42 2.6.2 Vergleich mit einer graphentheoretischen Methode 43 Literatur 46 3 Datenbanken 47 3.1 Nukleotidsequenz-Datenbanken 48 3.2 RNA-Sequenz-Datenbanken 49 3.3 Proteinsequenz-Datenbanken 49 3.4 3D-Struktur-Datenbanken 50 3.5 SMART: Analyse der Domanenarchitektur 51 3.6 STRING: Proteine und ihre Interaktionen 52 3.7 SCOP: Strukturelle Klassifikation von Proteinen 53 3.8 Pfam: Kompilation von Proteinfamilien 55 3.9 COG und eggNOG: Gruppen orthologer Gene 56 3.10 Weitere Datenbanken 57 Literatur 60 Teil II Lernen, Optimieren und Entscheiden 63 4 Grundbegriffe der Stochastik 65 4.1 Grundbegriffe der beschreibenden Statistik 66 4.2 Zufallsvariable,Wahrscheinlichkeitsmaβ 68 4.3 Urnenexperimente und diskrete Verteilungen 70 4.4 Die Kolmogoroffschen Axiome 71 4.5 BedingteWahrscheinlichkeit, Unabhängigkeit, Satz von Bayes 73 4.6 Markov-Ketten 74 4.7 Erwartungswert, Varianz 74 4.8 WichtigeWahrscheinlichkeitsverteilungen 75 4.8.1 Diskrete Verteilungen 75 4.8.2 Totalstetige Verteilungen 76 4.9 Schätzer 79 4.10 Grundlagen statistischer Tests 81 4.11 Eine optimale Entscheidungstheorie: Die Neyman-Pearson-Methode 82 Literatur 84 5 Bayessche Entscheidungstheorie und Klassifikatoren 85 5.1 Bayessche Entscheidungstheorie 85 5.1.1 Ein Beispiel: Klassifikation der Proteinoberfläche 86 5.1.2 Übergang zu bedingtenWahrscheinlichkeiten 87 5.1.3 Erweitern auf m Eigenschaften 89 5.2 Marginalisieren 91 5.3 Boosting 91 5.4 ROC-Kurven 94 5.4.1 Bewerten von Fehlklassifikationen 94 5.4.2 Aufnehmen einer ROC-Kurve 94 5.5 Testmethoden fur kleine Trainingsmengen 97 Literatur 99 6 Klassische Cluster- und Klassifikationsverfahren 101 6.1 Metriken und Clusteranalyse 102 6.2 Das mittlere Fehlerquadrat als Gutemas 102 6.3 Ein einfaches iteratives Clusterverfahren 104 6.4 k-Means-Clusterverfahren 105 6.5 Hierarchische Clusterverfahren 108 6.6 Nächster-Nachbar-Klassifikation 109 6.7 k nächste Nachbarn 110 Literatur 111 7 Neuronale Netze 113 7.1 Architektur von neuronalen Netzen 113 7.2 Das Perzeptron 114 7.3 Modellieren Boolescher Funktionen 116 7.4 Losbarkeit von Klassifikationsaufgaben 116 7.5 Universelle Approximation 119 7.6 Lernen in neuronalen Netzen 121 7.7 Der Backpropagation-Algorithmus 122 7.8 Codieren der Eingabe 125 7.9 Selbstorganisierende Karten 126 Literatur 128 8 Genetische Algorithmen 131 8.1 Objekte und Funktionen 133 8.2 Beschreibung des Verfahrens 135 8.3 Der Begriff des Schemas 136 8.4 Dynamik der Anzahl von Schemata 137 8.5 Codieren der Problemstellung 139 8.6 Genetisches Programmieren 139 Literatur 141 Teil III Algorithmen und Modelle der Bioinformatik 143 9 Paarweiser Sequenzvergleich 145 9.1 Dotplots 147 9.1.1 Definition 147 9.1.2 Beispiel 148 9.1.3 Implementierung 149 9.1.4 Abschatzen der Laufzeit 149 9.1.5 Anwendungen 150 9.1.6 Einschränkungen und Ausblick 152 9.2 Entwickeln eines optimalen Alignmentverfahrens 154 9.2.1 Paarweise und multiple Sequenzalignments 156 9.2.2 Dynamisches Programmieren 156 9.2.3 Distanzen undMetriken 158 9.2.4 Die Minkowski-Metrik 159 9.2.5 Die Hamming-Distanz 159 9.3 Levenshtein-Distanz 161 9.3.1 Berechnungsverfahren 163 9.3.2 Ableiten des Alignments 165 9.4 Bestimmen der Ähnlichkeit von Sequenzen 165 9.4.1 Globales Alignment 167 9.4.2 Lokales Sequenzalignment 167 9.5 Optimales Bewerten von Lucken 168 9.5.1 Eigenschaften affiner Kostenfunktionen 169 9.5.2 Integration in Algorithmen 170 9.6 Namensgebung 171 Literatur 172 10 Sequenzmotive 173 10.1 Signaturen 174 10.2 Die PROSITE-Datenbank 175 10.3 Die BLOCKS-Datenbank 175 10.4 Sequenzprofile 176 10.5 Scores fur Promotorsequenzen 178 10.6 Moglichkeiten und Grenzen profilbasierter Klassifikation 178 10.7 Sequenz-Logos 179 10.8 Konsensus-Sequenzen 180 10.9 Sequenzen niedriger Komplexität 181 10.10 Der SEG-Algorithmus 182 Literatur 184 11 Scoring-Schemata 187 11.1 Theorie von Scoring-Matrizen 188 11.2 Algorithmenbedingte Anforderung 190 11.3 Identitätsmatrizen 191 11.4 PAM-Einheit 191 11.5 PAM-Matrizen 192 11.6 Ein moderner PAM-Ersatz: Die JTT-Matrix 193 11.7 BLOSUM-Matrizen 195 11.8 Matrix-Entropie 198 11.9 Scoring-Schemata und Anwendungen 199 11.10 Flexible Erweiterung: Scoring-Funktionen 200 Literatur 201 12 FASTA und die BLAST-Suite 203 12.1 FASTA 204 12.1.1 Programmablauf 204 12.1.2 Statistische Bewertung der Treffer 206 12.2 BLAST 209 12.2.1 Konzepte und Umsetzung 210 12.2.2 Statistik von Alignments 212 12.2.3 Ausgabe der Treffer 216 12.3 Vergleich der Empfindlichkeit von FASTA und BLAST 217 12.4 Ansätze zur Performanzsteigerung 218 12.5 Profilbasierter Sequenzvergleich 219 12.6 PSI-BLAST 219 12.7 Sensitivität verschiedener Sequenzvergleichsmethoden 222 12.8 Vergleich von Profilen und Konsensus-Sequenzen 224 12.9 DELTA-BLAST 225 Literatur 228 13 Multiple Sequenzalignments und Anwendungen 229 13.1 Berechnen von Scores fur multiple Sequenzalignments 231 13.2 Iteratives Berechnen eines Alignments 231 13.3 ClustalW: Ein klassischer Algorithmus 233 13.3.1 Grundlegende Konzepte 233 13.3.2 Algorithmus 233 13.3.3 Ein Beispiel:MSA für Trypsin-Inhibitoren 234 13.4 T-Coffee 236 13.5 M-Coffee und 3D-Coffee 239 13.6 Alternative Ansätze 241 13.7 Alignieren groser Datensätze 241 13.8 Charakterisierung von Residuen mithilfe von Alignments 242 13.8.1 Entwickeln der Scoring-Funktion 244 13.8.2 FRpred: Vorhersage funktionell wichtiger Residuen 245 13.8.3 SDPpred: Vergleich homologer Proteine mit unterschiedlicher Spezifitat 246 13.9 Alignment von DNA- und RNA-Sequenzen 247 Literatur 248 14 Grundlagen phylogenetischer Analysen 251 14.1 Einteilung phylogenetischer Ansätze 255 14.2 Distanzbasierte Verfahren 256 14.2.1 Ultrametrische Matrizen 256 14.2.2 Additive Matrizen 258 14.3 Linkage-Algorithmen 259 14.4 Der Neighbour-Joining-Algorithmus 261 14.5 Parsimony-Methoden 263 14.6 Maximum-Likelihood- Ansätze 266 14.6.1 Übergangswahrscheinlichkeiten für DNA-Sequenzen 266 14.6.2 EmpirischeModelle der Protein-Evolution 267 14.6.3 Berechnen der Likelihood eines Baumes 268 14.6.4 Quartett-Puzzle: Heuristik zum Finden einer Topologie 271 14.7 Grundannahmen phylogenetischer Algorithmen 274 14.8 Statistische Bewertung phylogenetischer Baume 275 14.8.1 Verwenden von Outgroups 275 14.8.2 Bootstrap-Verfahren und posteriorWahrscheinlichkeiten 276 14.9 Alternativen und Ergebnisse 277 Literatur 278 15 Markov-Ketten und Hidden-Markov-Modelle 281 15.1 Ein epigenetisches Signal: CpG-Inseln 281 15.2 Finite Markov-Ketten 282 15.3 Kombination zweier Ketten zu einem Klassifikator 283 15.4 Genvorhersage mithilfe inhomogener Ketten 286 15.5 Hidden-Markov-Modelle 288 15.6 Der Viterbi-Pfad 292 15.7 Ein HMM zur Erkennung von CpG-Inseln 294 15.8 Der Vorwärts- und der Rückwärts-Algorithmus 294 15.9 Schätzen von Parametern 297 15.10 Der Baum-Welch-Algorithmus 298 15.11 Entwurf von HMMs 299 15.12 Verwendung und Grenzen von HMMs 301 15.13 Wichtige Eigenschaften vonMarkov-Ketten 302 15.14 Markov-Ketten-Monte-Carlo-Verfahren 304 15.14.1 Monte-Carlo-Integration 305 15.14.2 Metropolis-Hastings-Algorithmus 305 15.14.3 Simulated Annealing 307 15.14.4 Gibbs-Sampler 307 15.15 Weitere Anwendungen vonMarkov-Ketten 308 Literatur 310 16 Profil-HMMs 313 16.1 HMM-Struktur zur Beschreibung von Proteinfamilien 314 16.2 Suche nach homologen Sequenzen 317 16.3 Modellbau mit Profil-HMMs 320 16.4 Approximieren vonWahrscheinlichkeitsdichten 324 16.5 HHsearch: Vergleich zweier Profil-HMMs 330 16.5.1 Grundlagen des Alignments von zwei Hidden-Markov-Ketten 331 16.5.2 Paarweises Alignment von HMMs 334 16.5.3 Performanz von HHsearch 336 16.5.4 Strukturvorhersage mit HHsearch 337 Literatur 338 17 Support-Vektor-Maschinen 339 17.1 Beschreibung des Klassifikationsproblems 340 17.2 Lineare Klassifikatoren 341 17.3 Klassifizieren mit groser Margin 345 17.4 Kernel-Funktionen und Merkmalsraume 347 17.5 Implizite Abbildung in den Merkmalsraum 348 17.6 Eigenschaften von Kernel-Funktionen 350 17.7 Häufig verwendete Kernel-Funktionen 351 17.8 Aus Merkmalen abgeleitete Kernel-Funktionen 353 17.9 Support-Vektor-Maschinen in der Anwendung 356 17.10 Multiklassen SVMs 359 17.11 Theoretischer Hintergrund 360 Literatur 363 18 Vorhersage der Sekundärstruktur 365 18.1 Vorhersage der Proteinsekundärstruktur 366 18.1.1 Ein fruher Ansatz: Chou-Fasman-Verfahren 367 18.1.2 PHD: Profilbasierte Vorhersage 367 18.2 Vorhersage der RNA-Sekundarstruktur 373 18.2.1 RNA-Sequenzen und -Strukturen 374 18.2.2 Freie Energie und Strukturen 375 18.2.3 Sekundarstrukturvorhersage durch Energieminimierung 377 18.2.4 Strukturen mit Schleifen 378 18.2.5 STAR: Einbinden eines genetischen Algorithmus 380 18.2.6 MEA-Verfahren zur Vorhersage von Strukturen mit Pseudoknoten 383 18.2.7 Strukturvorhersage mithilfe von multiplen Sequenzalignments 386 Literatur 388 19 Vergleich von Protein-3D-Strukturen 389 19.1 Grundlagen des Strukturvergleichs 390 19.2 Superposition von Protein-3D-Strukturen 392 19.3 SAP: Vergleich von 3D-Strukturen mit Vektorbundeln 393 19.4 Simulated Annealing 395 19.5 Superposition mithilfe von DALI 398 19.5.1 Scores für Substrukturen 399 19.5.2 Alignieren von Substrukturen 400 19.6 TM-Align 400 19.7 DeepAlign 402 19.8 Multiple Superpositionen 408 Literatur 409 20 Vorhersage der Protein-3D-Struktur 411 20.1 Threading-Verfahren 416 20.2 3D-1D-Profile: Profilbasiertes Threading 418 20.2.1 Bestimmen der lokalen Umgebung 418 20.2.2 Erzeugen eines 3D-1D-Profils 420 20.3 Wissensbasierte Kraftfelder 423 20.3.1 Theoretische Grundlagen 424 20.3.2 Ableiten der Potenziale 427 20.4 Rotamerbibliotheken 428 20.5 MODELLER 432 20.6 ROSETTA/ROBETTA 436 20.6.1 Energieterme und ihre Verwendung 437 20.6.2 De-novo-Strukturvorhersage mit ROSETTA 438 20.6.3 Verfeinerung der Fragmentinsertion 440 20.6.4 Modellieren strukturell variabler Regionen 441 20.7 Alternative Modellieransätze 443 20.8 Verify-3D: Bewerten der Modellqualität 444 Literatur 445 21 Analyse integraler Membranproteine 447 21.1 Architektur integraler Membranproteine 448 21.2 Spezifische Probleme beimSequenzvergleich 450 21.3 Vorhersage der Topologie von Helix-Bündeln 450 21.3.1 HMMTOP 450 21.3.2 MEMSAT-SVM 453 21.3.3 Ein Meta-Server: TOPCONS 454 21.4 Vorhersage der Struktur von β-Fässern 454 21.4.1 TMBpro 454 21.4.2 BOCTOPUS 456 21.5 Alternative Ansätze und Homologiemodellierung 457 21.6 Gegenwärtiger Stand bioinformatischer Methoden 458 Literatur 459 22 Entschlüsselung von Genomen 461 22.1 Shotgun-Sequenzierung 464 22.2 Erwartete Anzahl von Contigs beim Shotgun-Ansatz 465 22.3 Basecalling und Sequenzqualitat 467 22.4 Assemblieren von Teilsequenzen: Klassischer Ansatz 468 22.4.1 Phase eins: Bestimmen uberlappender Prafix/Suffix-Regionen 469 22.4.2 Phase zwei: Erzeugen von Contigs 471 22.4.3 Phase drei: Generieren der Konsensus-Sequenz 471 22.5 Neue Herausforderung: Assemblieren kurzer Fragmente 473 22.6 Annotation kompletter Genome 476 22.7 Metagenomik 481 22.7.1 Spezielle Anforderungen an die Bioinformatik 482 22.7.2 Minimalanforderungen fur dieMetagenom-Annotation 484 Literatur 484 23 Auswertung von Genexpressionsdaten 487 23.1 DNA-Chip-Technologie 487 23.1.1 Datenbanken für Genexpressionsdaten 489 23.1.2 Grenzen der Technologie 490 23.2 Analyse von DNA-Chip-Signalen 490 23.2.1 Quantifizierung von Expressionswerten 491 23.2.2 Normalisieren und Datenreduktion 492 23.2.3 Normalisieren uber Replikate 495 23.3 Identifizieren differenziell exprimierter Gene 496 23.4 Metriken zum Vergleich von Expressionsdaten 497 23.5 Analyse kompletter DNA-Chip-Datensatze 498 23.5.1 Anwendung von Clusterverfahren 498 23.5.2 Validierung und Alternativen 499 23.6 Hauptkomponentenanalyse 500 23.7 Biclusterverfahren 502 23.7.1 ISA: Ein performantes Biclusterverfahren 502 23.7.2 Der Signatur-Algorithmus 503 23.7.3 Iterative Optimierung 506 23.7.4 QUBIC: Ein graphenbasiertes Biclusterverfahren 508 23.8 Grenzen und Alternativen bei der Expressionsanalyse 509 23.9 Genexpressions-Profiling 509 23.10 Visualisieren mithilfe vonWarmekarten 510 23.10.1 Der klassische Ansatz 510 23.10.2 ClusCor: Kombination verschiedener Datenquellen 511 23.11 Datenaufbereitung für systembiologische Fragestellungen 512 23.11.1 Bundelung von Datenbankinformation 513 23.11.2 Statistische Analyse der Termverteilung 515 23.11.3 Verwendbarkeit der Verfahren 515 Literatur 516 24 Analyse von Protein-Protein-Interaktionen 519 24.1 Biologische Bedeutung des Interaktoms 519 24.2 Methoden zum Bestimmen des Interaktoms 520 24.3 Analyse des Genominhaltes 521 24.3.1 Genfusion 522 24.3.2 Phyletische Muster 523 24.3.3 Analyse von Genfolgen 524 24.3.4 Performanz sequenzbasierter Methoden 525 24.4 Bewerten von Codonhäufigkeiten 526 24.5 Suche nach korreliertenMutationen 527 24.5.1 Erzeugen sortierter MSA-Paare 527 24.5.2 Identifizieren korrelierterMutationen 528 24.6 Vergleich phylogenetischer Baume 529 24.6.1 Die mirror-tree-Methode 529 24.6.2 Korrektur des Hintergrundsignals 531 24.7 Vorhersage des Interaktoms der Hefe 532 24.8 Protein-Protein-Interaktionsvorhersagen 535 24.8.1 Vorhersagen basierend auf Strukturinformation 536 24.8.2 PrePPI: Integration zusatzlicher Merkmale 538 Literatur 542 25 Big Data: Herausforderungen und neue Möglichkeiten 545 25.1 Klassifikation mit Random Forests 547 25.1.1 Entscheidungsbaume 547 25.1.2 Berechnen der Topologie 549 25.1.3 RF-Algorithmus 551 25.1.4 Theoretische Klassifikationsleistung eines RFs 553 25.1.5 Problemlosungen fur konkrete Anwendungen 554 25.1.6 Auswahl informativer Eigenschaften 555 25.1.7 Bioinformatische Anwendungen 557 25.2 Sequenzbasierte Vorhersage der Protein-3D-Struktur 558 25.2.1 Experimentelle Proteinstrukturaufklarung 559 25.2.2 Berechnen von Kovariationssignalen 560 25.2.3 PSICOV: Vorhersage raumlich benachbarter Residuen-Paare 563 25.2.4 Vorhersage der 3D-Struktur mithilfe von Kontaktinformation 565 25.2.5 Alternative Nutzung von Kopplungssignalen 565 25.3 Berechnen einer Feinstruktur groser Proteinfamilien 566 25.3.1 MCL: Clustern mithilfe stochastischerMatrizen 567 25.3.2 Cytoscape: Visualisierung von Netzwerk-Clustern 569 25.4 Positionierung von Nukleosomen 570 25.4.1 Chromatin und Nukleosomen 571 25.4.2 NucleoFinder: Statistischer Ansatz zur Vorhersage von Nukleosomen-Positionen 572 25.5 Analyse des menschlichen Genoms mithilfe von ENCODE-Daten 576 25.5.1 Datentypen 577 25.5.2 Genom-Browser 579 Literatur 581 26 Zum Schluss 585 26.1 Informatik in schwierigem Umfeld 585 26.2 Ungelöste Probleme und Herausforderungen 587 Literatur 589 Index 591

About the Author :
Rainer Merkl leitet seit 2004 am Lehrstuhl Biochemie II der Universität Regensburg eine Arbeitsgruppe, die sich der Evolution und der Funktion von Proteinen widmet. Er ist Dipl. Ing. (FH) und Dipl. Inf., wurde in Göttingen im Fach Genetik promoviert und hat sich in Regensburg im Fach Bioinformatik habilitiert. Rainer Merkl war am Max Planck Institut für Biochemie, Martinsried und der Universität Göttingen tätig. Er hat zu 60 Publikationen beigetragen. Er bildet in Regensburg als außerplanmäßiger Professor für Bioinformatik Biologen und Biochemiker und an der Fernuniversität Hagen Informatiker im Fach Bioinformatik aus.

Review :
"Das derzeit wohl umfassendste deutschsprachige Lehrbuch der Bioinformatik" Trillum Diagnostik (01.07.2017) "Sehr empfehlenswert." CLB (Chemie, Leben, Biotechnik) (66. Jahrg. Heft 7-8 2015)